京财时报

覆车之鉴,从“失败”中寻找临床研发更优解决策略——圣方医药研发CMO龚云涛博士

http://www.jingcsb.com/ 来源: 发布时间:2024-04-25 17:10:34

近日,北大CGT科技成果转化及创业模式论坛召开,主题为“提升CGT领域成果转化价值及最佳创业模式研讨”。该活动由圣方医药研发等业界同仁共同支持举办。圣方医药研发CMO龚云涛博士会上发表主题演讲,她从中国生物制药发展的背景出发,结合药物临床开发案例,分析了临床开发成功的关键因素。

进展

生物药、创新药申报量显著增加

近年来,中国药物研发领域取得了显著进展。从2012年至2021年,中国药物的IND(新药临床研究申请)和NDA(新药申请)获批数量呈现出大幅增长的趋势。特别是在近五年内,这种增长态势更为明显。值得注意的是,IND获批主要以国内产品为主,而NDA获批则以进口产品占据主导。

就创新药而言,回顾2010年至2020年,十年间国内创新药物的IND和NDA获批涵盖了小分子化药、治疗性生物制剂以及预防性生物制剂,体现了中国在创新药研发方面的多样化趋势。进入2023年,据中国药审报告显示,全年新药IND申请数量高达2997件,同时创新药NDA批件也达到了40个。

困境

90%临床药物研发失败

但一个不可逃避的现实则是临床药物开发失败率(90%)居高不下,据统计,2011-2020年,药物开发从Phase I开始计算整体成功率(LOA, likelihood of approval)仅为7.9%,Phase II期阶段是临床开发折戟的关键一环,进入下一阶段的成功率仅为28.9%。

龚云涛博士指出,失败率与适应症有一定关系,据统计,在14个主要疾病领域,血液科产品的成功率相对较高,达到了23.9%,这一数字是成功率最低的科室——泌尿科(3.6%)的整整7倍。在肿瘤领域,免疫肿瘤治疗取得了显著成果,其LOA(License of Application,即药品上市许可)达到了12.4%,而同期整体肿瘤产品的成功率仅为5.3%。罕见病领域也取得了不小的成功,整体LOA高达17%。然而,在慢性病及高发病率的疾病领域,LOA仍然较低,仅为5.9%。

而新技术产品如CAR-T和RNAi展现出了相对较高的LOA,分别为17.3%和13.5%。此外,采用biomarker筛选患者的研发产品也获得了较高的LOA,达到了15.9%,这是常规方法的两倍。

破局

掌握关键要素,提高药物研发成功率

龚云涛博士结合详实的案例,针对创新药临床研究中的痛点、难点等,聚焦了药物研发成功的三个关键因素,探讨更优解决策略。

1.临床开发策略及与监管充分沟通

在药物研发过程中,深入理解监管要求、遵循最新指导原则、制定明晰的临床开发策略并执行相关计划是不可或缺的环节。同时,与FDA或CDE建立良好的pre-IND和pre-NDA沟通策略也至关重要,这些沟通为药物研发的顺利进行提供了关键的指导。

具体来说,如缺乏充分的pre-IND沟通,直接递交IND申请也很有可能获批失败或后期NDA申请阶段出现障碍,这凸显了与监管机构进行早期有效沟通的重要性;新药临床开发过程中,因标准治疗方案的更新被监管拒之门外的案例也比比皆是,揭示了新药开发及审批过程中的复杂性和不确定性。

每种药物的研发和上市都是一个独特且富有挑战性的过程,需要综合考虑监管要求、市场需求以及临床需求等多重因素。因此,制定全面的临床开发策略并保持与监管机构的紧密沟通,对于药物成功研发和上市具有举足轻重的意义。

2.临床研究设计

2023年10月,Amgen的肺癌药物Sotorasib遭到ODAC专家10:2投票反对,认为确证性研究的PFS结果不具备可靠性,ODAC会议对其II期CodeBreak 200研究的设计和执行提出了许多疑问,比如,研究方案执行的一致性、两组患者脱离率不一致、研究者评估偏好及影像评估过程等。

2023年1月,FDA拒绝了礼来抗AD药物Donanemab的加速批准,原因是不满足100例足够数量的患者完成为期12个月的研究药物暴露。

这两个案例问题都与试验设计有关,龚云涛博士由此提出了临床研究设计的重要性,引出创新的临床试验设计,包括当前应用较多的适应性设计/无缝试验等,即在不破坏试验的有效性与安全性的前提下,通过累积数据调整后续试验方案,皆是提高临床试验效率并增加临床试验成功率的一种手段。

3.Biomarkers(生物标志物)应用

生物标志物通常是指能被客观测量和评价,反映生理或病理过程,以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的指标。

生物标志物在临床试验中发挥着重要作用,既可作为客观的疗效指标,例如,beta-amyloid被用作阿尔茨海默病(AD)治疗的替代终点,而神经丝蛋白轻链(Neurofilament light chain,NFL)则能提示神经元损伤程度。生物标志物既可用于筛选目标治疗患者,同时又可作为疗效指标评估研究干预,如在肿瘤靶向治疗中,可以根据生物标志物的低、中、高表达来筛选患者,APOE 4用于筛选阿尔茨海默病的高危人群等。

近年来,大模型、机器学习和大数据分析等人工智能技术发展“势如破竹”,并与医药行业不断融合,被用于分析大型数据集,识别潜在的药物靶点,优化化合物筛选,加速药物发现和开发过程。

作为医药产业链中的关键一环,圣方医药研发与医疗机构、学术界和制药企业等合作伙伴携手,实现了从研究发展的“源头”至临床试验的“终端”阶段的全链条协作。我们致力于资源整合、共享尖端专业知识,并推动创新治疗方法的快速发展,旨在利用医疗科技的进步惠及更广泛的患者群体。
圣方医药研发官网:https://www.ecr-global.com/

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